PDA

View Full Version : Grote stap tegen kanker?


Micele
3 februari 2018, 14:25
https://www.vrt.be/vrtnws/nl/2018/02/02/injectie-schakelt-kankers-uit-bij-muizen--zelfs-na-uitzaaiing--e/

Luc De Roy
vr 02 feb 20:31

Injectie schakelt kankers uit bij muizen, zelfs na uitzaaiïng, en wordt weldra getest bij mensen

Een inspuiting tegen kanker die bij muizen tumoren kan uitschakelen, zelfs als ze uitgezaaid zijn in het lichaam, wordt weldra getest bij een kleine groep mensen. Onderzoekers van de Stanford University in Calfornië hebben ontdekt dat het rechtstreeks in een tumor inspuiten van minieme hoeveelheden van twee middelen die het immuunsysteem activeren, niet alleen die tumor doodt, maar ook een "verbazingwekkende reactie in heel het lichaam" uitlokt die niet behandelde verafgelegen uitzaaiïngen vernietigt.

Uit de nieuwe studie blijkt dat de behandeling toegepast kan worden op veel verschillende soorten kankers. De onderzoekers denken dat de plaatselijke toediening van zeer kleine hoeveelheden van de stoffen kan dienen als een snelle en relatief goedkope therapie tegen kanker, en dat het onwaarschijnlijk is dat de behandeling de kwalijke neveneffecten zal veroorzaken die vaak gezien worden bij een stimulatie van het immuunsysteem in heel het lichaam.

"Als we die twee stoffen samen gebruiken, zien we dat tumoren in heel het lichaam uitgeschakeld worden", zei Ronald Levy op de website van Stanford. Levy is professor oncologie, en een van de hoofdauteurs van de studie. "Deze aanpak vermijdt de noodzaak om tumor-specifieke doelwitten voor het immuunsysteem te identificeren, ze vereist geen algehele activering van het immuunsysteem, en evenmin een aanpassing van de immuuncellen van de patiënt."

"Verbazende effecten doorheen heel het lichaam"

Professor Levy is een pionier op het vlak van kanker-immunotherapie, waarbij onderzoekers trachten het immuunsysteem in te schakelen in de strijd tegen kanker. Onderzoek in zijn laboratorium heeft geleid tot de ontwikkeling van rituximab, een van de eerste monoklonale antilichamen die goedgekeurd zijn als middel tegen bepaalde kankers bij mensen.

Sommige benaderingen op het gebied van immunotherapie zijn gebaseerd op het stimuleren van het immuunsysteem doorheen heel het lichaam, andere therapieën richten zich natuurlijk voorkomende "controleposten" die de anti-kanker-activiteit van immuuncellen beperken. Bij nog andere, zoals de CAR T-cel-therapie die onlangs goedgekeurd is voor de behandeling van sommige soorten leukemie en lymfomen -bloed- en lymfe(klier)kankers -, moeten de immuuncellen van een patiënt uit het lichaam worden gehaald en genetisch behandeld worden om de tumoren aan te vallen. Veel van die benaderingen zijn succesvol gebleken, maar ze hebben ook nadelen, van moeilijk te behandelen neveneffecten tot hoge kosten en lange voorbereidings- of behandelingstijden.

"Al deze doorbraken op het vlak van immunotherapie veranderen volop de medische praktijk", zo zei Levy. "Onze aanpak gebruikt een eenmalige toediening van zeer kleine hoeveelheden van twee actieve stoffen die de immuuncellen enkel in de tumor zelf stimuleren. Bij de muizen zagen we verbazingwekkende effecten doorheen heel het lichaam, waaronder de uitschakeling van tumoren overal in het dier."

Kankers leven vaak in een raar soort van tweestrijd met het immuunsysteem. Immuuncellen zoals de T-cellen herkennen de abnormale proteïnen die vaak aanwezig zijn op kankercellen, en infiltreren dan de tumor om hem aan te vallen. Als de tumor groeit, "bedenkt" hij echter vaak manieren om de activiteit van de T-cellen te onderdrukken.

De methode van Levy en zijn team werkt door de kanker-specifieke T-cellen te reactiveren door rechtstreeks in de tumor enkele microgrammen - een miljoenste van een gram - te injecteren van twee actieve stoffen. De ene stof, een kort stukje DNA dat een CpG oligonucleotide genoemd wordt, werkt samen met andere immuuncellen in de buurt om de expressie - de werking - te versterken van de activeringsontvanger OX40 op het oppervlak van de T-cellen. De andere stof, een antilichaam dat zich bindt aan OX40, activeert de T-cellen om ten strijde te trekken tegen de kankercellen. Omdat de twee stoffen rechtstreeks in de tumor geïnjecteerd worden, worden alleen de T-cellen geactiveerd die de tumor al geïnfiltreerd hebben. In feite zijn die T-cellen "voorgescreend" door het lichaam om enkel kanker-specifieke proteïnen te herkennen.

https://images.vrt.be/width1280/2018/02/02/7ca602ea-083a-11e8-abcc-02b7b76bf47f.png
Superresolutie beeld van een groep killer T-cellen (blauw met groen en rood) die een kankercel (blauw, midden) omcirkelen. Als een killer T-cel contact maakt met een doelwitcel, maakt de killercel zich vast aan het gevaarlijke doelwit, en spreidt ze zich er over uit. De killercel gebruikt dan speciale chemische stoffen die bewaard worden in vesikels, afgesloten blaasjes (rood), om de kankercel te doden. Die gebeurtenis wordt daarom ook de "kus des doods" genoemd. Als de doelwitcel gedood is, gaat de killer T-cel op zoek naar een volgend slachtoffer. (foto: US National Institutes of Health)

Kanker-vernietigende zwervers

Een aantal van deze tumor-specifieke, geactiveerde T-cellen, verlaten dan de originele tumor om op zoek te gaan naar identieke tumoren doorheen heel het lichaam, en die te vernietigen.

De aanpak werkte verrassend goed met laboratoriummuizen bij wie tumoren van muizenlymfoom getransplanteerd waren op twee plaatsen in hun lichaam. Het injecteren van één tumor met de twee middelen, veroorzaakte niet enkel de regressie van de behandelde tumor, maar ook van de tweede, niet behandelde tumor. Op die manier werden 87 van de 90 muizen genezen van kanker. Bij drie van de muizen kwam de kanker terug, maar die verdween opnieuw na een tweede behandeling. De onderzoekers zagen gelijkaardige resultaten bij muizen met borstkanker-, karteldarmkanker- en melanoomtumoren.

Muizen die genetisch aangepast waren om spontaan borstkanker te krijgen aan alle tien hun tepels, reageerden eveneens gunstig op de behandeling. Het behandelen van de eerste tumor die verscheen, verhinderde vaak het opduiken van latere tumoren, en verlengde aanzienlijk de levensduur van de dieren, zo ontdekten de onderzoekers.

Ik denk niet dat er een grens is aan het soort van tumoren dat we potentieel zouden kunnen behandelen, zo lang ze maar geïnfiltreerd zijn door het immuunsysteem.
Professor Ronald Levy

Ten laatste onderzocht mede-hoofdauteur Idit Sagiv-Barfi de specificiteit van de T-cellen door twee soorten van tumoren in de muizen te transplanteren. Ze transplanteerde dezelfde lymfoom-kankercellen in twee plaatsen, en een karteldarmkanker in een derde plaats. De behandeling van een van de lymfoomtumoren veroorzaakte de regressie van de beide lymfoomtumoren, maar had geen effect op de groei van de karteldarmkankercellen.

"Dit is een zeer gerichte benadering", zei Levy. "Enkel de tumor die dezelfde proteïnedoelwitten heeft als de behandelde tumor, wordt getroffen. We vallen specifieke doelen aan zonder dat we precies moeten identificeren welke proteïnen de T-cellen herkennen."

De onderzoekers zijn een klinische proef begonnen, waarvan verwacht wordt dat er 15 patiënten met niet al te agressief lymfoom voor gerecruteerd zullen worden. Als die succesvol zijn, gelooft Levy dat de behandeling nuttig zou kunnen zijn voor vele soorten van tumoren. Hij ziet een toekomst waarin klinische medici de twee stoffen injecteren in vaste tumoren bij mensen, voorafgaand aan de chirurgische verwijdering van de kanker. Op die manier zou men het terugkeren van de tumoren door niet geïdentificeerde uitzaaiïngen kunnen verhinderen, of zelfs de ontwikkeling van toekomstige tumoren die voort zouden komen uit genetische mutaties zoals BRCA1 en 2, kunnen voorkomen.

"Ik denk niet dat er een grens is aan het soort van tumoren dat we potentieel zouden kunnen behandelen, zo lang ze maar geïnfiltreerd zijn door het immuunsysteem", zo zei Levy.

De studie van het team van Stanford is gepubliceerd in "Science Translational Medecine".
http://stm.sciencemag.org/content/10/426/eaan4488

Eradication of spontaneous malignancy by local immunotherapy

Idit Sagiv-Barfi1, Debra K. Czerwinski1, Shoshana Levy1, Israt S. Alam2, Aaron T. Mayer2, Sanjiv S. Gambhir2 and Ronald Levy1,*
See all authors and affiliations

Science Translational Medicine 31 Jan 2018

Eduard Khil
4 februari 2018, 00:23
Kunnen we hier John Crombez ook mee inspuiten?

Micele
4 februari 2018, 11:48
Kunnen we hier John Crombez ook mee inspuiten?
Yep, luister naar de S... uitzaaiïngen op de zevende dag...

Cromme tegen Quickie.

siegfried1648
16 januari 2021, 13:26
En het wordt maar erger...

Italy has the 'highest cancer survival rates in Europe', study finds
www.thelocal.it/20200120/italy-has-the-highest-cancer-survival-rates-in-europe-new-study-finds

The Netherlands is in cancer patient top 3
www.dutchnews.nl/news/2020/08/the-netherlands-has-one-of-the-highest-incidences-of-cancer-in-europe/

Studie: ’80 procent meer kans op kanker als je hele dag zit’
www.welingelichtekringen.nl/gezond/1898985/studie-80-procent-meer-kans-op-kanker-als-je-hele-dag-zit.html

vanderzapig
3 augustus 2023, 17:28
Pilleke tegen kanker.

Pre-klinische testen afgerond, in muizen en in honden.

Schakelt tumoren uit bij:


borst-
hersen-
prostaat-
baarmoeder-
eierstok-
huid-
en longkanker.

Geen bijwerkingen. 8-)

Artikel in Cell:

Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy (https://www.cell.com/cell-chemical-biology/pdfExtended/S2451-9456(23)00221-0)

The Independent:

Scientists develop pill that destroys solid cancer tumours in early research (https://www.independent.co.uk/news/health/scientists-data-b2385966.html)

Pharma boy Derek Lowe in Science:

A New Mode of Cancer Treatment (https://www.science.org/content/blog-post/new-mode-cancer-treatment)

_________________________


2 Aug 2023
By Derek Lowe

Let’s talk about a really interesting new paper in Cell Chemical Biology, which is also getting some pickup in the wider press. It’s about a molecule designated AOH1996, which seems to have a unique mode of action in tumor cells, one that might make it more more selective for those as compared to normal ones.

The key target here is a protein called PCNA (from its old name of “proliferating cell nuclear antigen”). If you look at that link, you’ll see its very appealing structure in the cell - three PCNA proteins come together and encircle a DNA strand, and the outside of this ring has binding spots for a lot of other proteins involved in replication (such as DNA polymerase epsilon), in DNA repair (ditto), in things like making epigenetic signaling marks on DNA-histone complexes, and in chromatin remodeling in general. That makes it sound like a pretty important protein, and so it is - PCNA is absolutely essential in replication, and it was first noticed as something that got expressed heavily in cell nuclei during DNA synthesis as a runup to cell division.

And this brings up a fundamental conflict in the life of a cell. DNA is constantly being transcribed (read off into RNA for the later translation to proteins as well as other uses), and there are huge numbers of proteins and processes involved in that. Replication for cell division is a whole other process, one that also involves a huge number of proteins descending onto the DNA (every single bit of it, as the entire genome is copied for the daughter cell to come). You can imagine that these two mighty networks of DNA-associated machinery might bang into each other from time to time, and so they do - this review, entitled “Transcription as a Threat to Genomic Integrity”, will take you through a lot of this. From a strict cell-replication standpoint, it would be better if the DNA was locked up in a vault where nothing could mess with it until it came time to make a copy, but that’s impossible: day-to-day (and minute-to-minute) cell biology requires constant messing around with that same DNA. Winding and unwinding around histone proteins, huge transcriptional complexes landing on particular sequences and starting the synthesis of mRNA molecules, transcription factors sitting around on their preferred sequences and blocking/promoting such readouts - the activity around a cell’s DNA makes beehives look pretty laid-back.

Cancer cells, many of whom are constantly replicating, are under particular stress in this regard, and a lot of chemotherapy drugs are specifically interfering with replication and DNA repair pathways. The discovery of a “cancer-associated PCNA” (caPCNA) isoform made that a particularly interesting target. Back about ten years ago there were several reports of small molecules and cell-penetrating peptides as PCNA ligands, and these continue to show up in the literature (although as far as I know, none of them have progressed further). But a peptide in this area has made it through Phase I in the clinic. PCNA continues to be targeted whenever some new mode of action comes along that might make it actionable.

The current molecule is a traditional direct small molecule binder that is selective for caPCNA over the regular type, which is a very attractive advantage to explore. The team behind it has been working on it for several years now to validate that mechanism, and the new paper linked first above is their report of going all the way into animal models. AOH1996 is a very unremarkable-looking molecule - to be honest, it looks like the sort of stuff that you used to see in old combinatorial chemistry libraries in the late 90s and early 2000s, a couple of aryl-rich groups strung together with amide bonds. It’s certainly not going to be the most soluble stuff in the world, but they seem to have been able to formulate it. But I’m definitely not going to make fun of any chemical structure that works!

Mechanistically, it binds to a particular region that’s different in caPCNA (as shown by some very nice structural biology results), and this binding stabilizes the protein’s interaction with the largest subunit (RPB1) of RNA polymerase II - in fact, it stabilizes it so thoroughly that the RPB1 protein gets targeted for degradation by the cellular housekeeping machinery! Binding of AOH1996 also weakens its association with actively-transcribed chromatin regions, and this causes accumulation of double-stranded DNA breaks DSBs), which is just the kind of thing you want to mess up a cancer cell’s replication process (and just the kind of thing you don’t want happening to other cell types). This is an example of deliberately amplifying the transcription/replication conflict - things get so messed up that the transcriptional complex has to be cleared.

The new paper shows preclinical toxicity testing in two species (mice and dogs), which is what you need to get to human trials. It seems to pass those very well, with no signs of trouble at 6x the effective dose in either species. And if you were throwing DSBs all over the place in normal tissues, believe me, you’d see tox. It is clean in an Ames test, for example. As for efficacy, in cell assays the concentration needed for 50% growth inhibition across 70 different cancer cell lines averaged around 300nM, while it showed no toxic effects on various non-cancer lines up to 10 micromolar (at least a 30x window). The affected cells show cell-cycle arrest, replication stress, apoptosis, and so on. And application of AOH1996 along with other known chemotherapy agents made the cells much more sensitive to those, presumably because they couldn’t deal with those on top of the problems that AOH1996 was already causing.

It also shows growth arrest in xenograft tumors in mouse models, with a no-effect dose at least six times its effective dose, and combination therapy with a topoisomerase inhibitor showed even more significant effects. The compound has entered a Phase I trial in humans on the basis of the above data, and I very much look forward to seeing it advance to Phase II, where it will doubtless be used in combination with several existing therapies. I hope that human cancers will prove vulnerable to this new mode of attack in the clinic, and that they are not able to mutate around it with new forms of caPCNA too quickly, either. The comparison with the peptide agent mentioned above will be especially interesting, too. There’s only one way to find out - good luck to everyone involved!

Blue Sky
9 augustus 2023, 08:22
Voorkomen is beter dan genezen.

morte-vivante
9 augustus 2023, 09:57
Ik kan al niet meer tellen hoeveel euforische artikels ik de laatste 10 jaar al ben tegengekomen over kankerbehandelingen die miraculeus proefdieren genezen, maar waar je niks meer van hoort eens klinische studies op mensen beginnen

De schoofzak
9 augustus 2023, 11:32
Ik kan al niet meer tellen hoeveel euforische artikels ik de laatste 10 jaar al ben tegengekomen over kankerbehandelingen die miraculeus proefdieren genezen, maar waar je niks meer van hoort eens klinische studies op mensen beginnen

Wel, de overlevingkansen van heel wat kankers zijn toch spectaculair gestegen.
Dat is toch allemaal gene kattenpis.
Dat besef je wel als je zelf het spek aan uw kloten krijgt.

BigF
23 augustus 2023, 10:35
Wel, de overlevingkansen van heel wat kankers zijn toch spectaculair gestegen.
Dat is toch allemaal gene kattenpis.
Dat besef je wel als je zelf het spek aan uw kloten krijgt.

Inderdaad. Ik dacht dat vroeger ook wel eens. Dat er vaak goei nieuws was waar je later nooit iets meer van hoorde.

Nu besef ik dat je daar later nooit meer iets van hoorde omdat je er ook nooit mee geconfronteerd werd.
En normaal gezond mens zit niet hele dagen alle wetenschappelijke tijdschriften uit te pluizen op zoek naar goei nieuws in zake kankerbehandelingen.

Tot je er dan daadwerkelijk mee te maken krijgt. En je beseft: "Als deze ziekte me 20 jaar geleden had getroffen was het einde verhaal geweest."

Dus ja; veel goei nieuws waar je later 'niets' meer van hoort. Maar dat wil niet zeggen dat er met dat goeie nieuws niets meer gebeurd is hoor.